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无精子症的治疗现状与进展

作者:发布时间:2015-04-07 10:22:00
    [导读] 近几十年来,随着环境污染、不良生活习惯和性病蔓延等因素的影响,人类的生育能力日趋下降。在世界范围内,过去50年里人类男性精子数和精子量分别下降了50%。据世界卫生组织的标准,夫妇婚后同居1年以上,未采用任何避孕措施,仍然未受孕的称为不育,其中由近几十年来,随着环境污染、不良生活习惯和性病蔓延等因素的影响,人类的生育能力日趋下降。在世界范围内,过去50年里人类男性精子数和精子量分别下降了50%。据世界卫生组织的标准,夫妇婚后同居1年以上,未采用任何避孕措施,仍然未受孕的称为不育,其中由于男方原因造成女方不孕者,称为男性不育,约占整个不育因素的50%。无精子症是指射出的精液经离心沉淀后经显微镜观察,连续3次均未发现精子。占男性不育症的15%~20%。无精子症的治疗效果不佳,是目前男性不育的治疗难点。无精子症根据不同病因可分为:下丘脑病变、垂体病变、睾丸损伤、基因异常、睾丸后输精管道梗阻等。随着现代医学的发展,男性不育症的治疗取得了很大进步尤其是卵母细胞单精子显微注射(intracytoplasmic sperm injection,ICSI)技术的出现和广泛应用,极大地改善了男性不育症的治疗状况,现就无精子症的治疗现状与进展综述如下。


    一、无精子症的手术治疗

    1. 输精管附睾吻合术治疗梗阻性无精子症:约40%无精子症的男性不育是由输精管管道梗阻导致。附睾梗阻是梗阻性无精子症最常见的梗阻原因,约占30%~67%。附睾梗阻应注意与先天性双侧输精管缺如(congenital bilateral absence of the deferens,CBAVD)鉴别。CBAVD是先天性的精道缺如,可造成无精症,是导致不育的重要原因之一。感染是导致后天性输精管梗阻最常见的原因,生殖道的严重感染可导致梗阻性无精子症。刘兴章等报道1756例无精子症患者中附睾炎、附睾结核占6.5%;其次是创伤,如外伤和手术时误扎输精管等;再次是肿瘤,肿瘤压迫或侵犯输精管和射精管可引起阻塞。

    输精管附睾吻合术治疗梗阻性无精子症近年取得较大进展。由于输精管管径与附睾管管径相差较大,手术难度较输精管吻合术大。2000年Marmar两针将一段扩张有精子的附睾管侧方切开横向套入输精管远端断端行吻合,有效地简化了手术,提高了术后复通率。2003年Chan等提出两针纵向套入吻合法,即在扩张的附睾管上纵向缝合两针,然后在两针之间纵向切开附睾管,如此可获得较大的附睾管开口,通过动物实验证实这种术式的术后复通率较之前的手术方式高且吻合口漏精率明显降低。

    Kumar等报道,双侧重建吻合可提高总体复通率。国内也有学者报道双侧吻合的复通率达到80.5%,而单侧吻合的复通率为41.7%,82.4%的报道中自然怀孕的患者为双侧吻合。附睾头部、体部和尾部吻合的复通率分别为38.5%、78.5%和100%。这与附睾体、尾管径明显大于头部有关,且附睾尾部精子较头部成熟,所以附睾体、尾的吻合较头部吻合的患者自然怀孕率高。附睾水平梗阻者附睾的精浆中的活性氧(reactive oxygen species,ROS)明显增高,可引起精子膜上的多链饱和脂肪酸过氧化,损害精子功能,并最终影响手术的疗效,因此建议患者术前2周及术后3~6个月应用抗氧化物质(维生素C、维生素E及谷氨酸等)。可能与附睾长期梗阻影响正常生精周期有关,部分患者术后6个月复查才出现精子,因此术后3、6、9、12个月复查精液常规。

    2. 睾丸下降固定术:隐睾是较常见的先天性男性泌尿系统发育畸形的一种疾病。研究表明,生殖细胞在出生后6~12个月发生退化,睾丸最早在出生后约6个月即表现出受损迹象,因此在隐睾患儿出生6个月后施行睾丸固定术是合理的。Park等从组织学方面进行了研究,认为合适的手术年龄应是1岁以内,最迟不超过2岁。但1岁左右手术难度较大,易损伤细小的血管和输精管,且麻醉出现意外较多,故目前隐睾的最佳手术年龄目前尚无统一标准,但为了患者生育问题,手术一定不能拖到学龄后。对于初步判断隐睾有下降可能并准备行手术治疗前,可采用内分泌治疗,可注射人绒毛膜促性腺激素(HCG)和鼻内滴入黄体生成素释放激素(LHRH)。若两周内未见睾丸下降需考虑手术治疗。高位隐睾特别是腹腔型隐睾仍是手术治疗的难点。

    以前采用二期修复,即第一期将睾丸暂时置于腹股沟外环附近,待半年后再做第二期修复手术,但由于组织黏连及解剖结构改变,二期手术困难,已较少应用。长襻输精管睾丸固定术是此类患儿的另一种解决办法,手术时尽可能在高处切断精索血管,睾丸血供依靠输精管血管、腹壁下血管侧支和睾丸引带血管提供,但有30%术后发生睾丸萎缩。近年来应用腹腔镜手术治疗高位隐睾,手术效果良好,术中能明确睾丸位置,适时制订合适的手术方案,直视下充分松解精索,保护睾丸的侧支循环,避免了大切口,体现了腹腔镜技术的优势。睾丸引带的胚胎发育过程及其末端的最终附着点均提示,多数情况下睾丸引带不会阻碍睾丸的下降,且其富含血管,对需切断精索血管及精索血管血供不良的隐睾保留睾丸引带,可最大限度地保留睾丸血供,降低睾丸萎缩率,提高手术成功率。

    Dessanti等设计出改良分期睾丸固定术,一期腹膜后游离精索,聚四氟乙烯包裹精索,睾丸固定于阴囊底部,阴囊受牵拉内陷并牵引睾丸逐渐向下移行,9~12个月后再行二期手术,除去包裹精索的聚四氟乙烯,随访8年,45个睾丸均位于阴囊内,且有不同程度的增长。此方法克服了一期手术导致睾丸缺血及二期手术黏连重、操作难度大的缺点。但由于材料昂贵,在我国尚未广泛开展。

    3. 精索静脉高位结扎术:精索静脉曲张在男性人群中发病率为15%~20%,是引起男性不育的主要原因,约占25%~40%。导致不育的原因与睾丸局部温度升高、睾丸微循环障碍、血管活性物质的毒性作用、氧化应激、一氧化氮(NO)机制、缺氧、免疫因素等有关,确切病理机制未明,手术仅解决了精索静脉反流的问题。研究发现术后精子活动度、密度、精子的直线运动速度有显着提高。

    有报道重度精索静脉曲张的无精子症患者,手术后1年内恢复了生精功能,使妻子怀孕。目前手术方式、时间及术后精液质量改善、配偶受孕率等仍存在争议,有学者建议对存在有精液异常的精索静脉曲张患者行手术治疗,手术方式大体包括:(1)经腹股沟、腹膜后的结扎手术;(2)精索内静脉栓塞术;(3)腹腔镜和显微镜下手术等。世界卫生组织建议的手术方法是:经腹膜后精索内静脉高位结扎术,已在世界各国被广泛采用。

   
二、无精子症的药物治疗

    卵泡刺激素(FSH)是垂体前叶嗜碱性细胞分泌的一种糖蛋白激素,作用于睾丸曲细精管可促进精子形成;促黄体生成素(LH)由腺垂体嗜碱粒细胞分泌,刺激睾丸间质细胞分泌男性激素。下丘脑病变、垂体功能不全、血红蛋白沉着症、高催乳素血症等都会导致FSH、LH的低下,引起无精子症。

    Kallmann综合征1944年由Kallmann提出,在临床上表现为促性腺激素缺乏、性腺功能低下和嗅觉缺失三大特点。Kallmann综合征有常染色体显性、常染色体隐性、X-连锁隐性遗传3种遗传方式,X连锁方式已被确认,KAL-1基因已经定位在XP22.3上,该基因编码为一种黏附蛋白,胚胎早期XP22.3区域KAL基因突变,不能合成KAL黏附蛋白,影响促性腺释放激素(GnRH)神经细胞的迁移及嗅球、嗅束的形成而引起性腺功能低下和嗅觉障碍;常染色体显性遗传方式的相关基因KAL-2基因定位在8号染色体上;而常染色体隐性遗传方式的基因尚未被确定。

    治疗上关键是进行激素的替代治疗,早期诊断早期治疗,采用便携式微量输液泵,模拟下丘脑脉冲释放GnRH,剂量为5~20 μg/脉冲,每120 min 1次,直接针对病因,且最能符合机体的生理需要,是理想的治疗方法。但由于价格昂贵及患者不易接受等因素,其临床应用受限。目前补充促性腺激素治疗方案在临床上应用较为普遍,一般使用HCG 1000~2500 IU每周两次,HMG 5~150 IU每周3次,疗程要足够,一般应在2年以上。用药5~12个月,即能使睾丸体积增加约一倍,绝大多数患者治疗后都能获得生育能力。

   
三、卵母细胞单精子显微注射(ICSI)辅助生殖治疗

    卵母细胞单精子显微注射(ICSI)技术是将单个精子通过显微注射方法注入到卵子细胞质内,从而使精子和卵子被动结合受精,形成受精卵并胚胎移植。有报道阻塞性无精子症患者,即使接受了输精管道重建手术,仍有70%无法自然受孕。以下情况:(1)基因异常包括Klinefelter综合征、AZF微缺失等;(2)垂体、下丘脑病变引起的经激素治疗无效;(3)隐睾、精索静脉曲张等,经手术治疗后仍不能受孕,若患者有生育愿望,卵母细胞单精子显微注射(ICSI)是目前最后的治疗方法。无精子症的Klinefelter综合征患者在有卵母细胞单精子显微注射(ICSI)治疗前通常采用领养或供精进行人工受精获得子女,中山大学2003年报道了1例经卵母细胞单精子显微注射(ICSI)成功妊娠的Klinefeher综合征患者。

    采用附睾、睾丸精子的获取进行卵母细胞单精子显微注射(ICSI)治疗:精子获取的技术不断发展,近年来经皮附睾抽吸术(percutaneous epididymal sperm aspiration,PESA)及睾丸穿刺抽吸术(testicular sperm aspiration,TESA)克服了开放性的睾丸活检,特别是重复开放活检所带来的睾丸感染、出血甚至永久性缺血的并发症。PESA取精易操作,时间短,创伤小,对患者影响小,并发症少,可重复取精,如数次穿刺抽吸不到精子可改用TESA抽吸睾丸曲细精管,从中分离精子。PESA、TESA现已成为卵母细胞单精子显微注射(ICSI)常规取精术。PESA、TESE后行卵母细胞单精子显微注射(ICSI)胚胎移植成功率可达到50%以上。

    卵母细胞单精子显微注射(ICSI)治疗的遗传风险:卵母细胞单精子显微注射(ICSI)逃避了经顶体反应、精卵结合等自然选择的受精过程,有可能将外源性基因、衰老精子或未成熟精子注入卵细胞内,所以对于卵母细胞单精子显微注射(ICSI)前已查明有遗传缺陷的患者,需在卵母细胞单精子显微注射(ICSI)手术前进行遗传学咨询,考虑行胚胎移植前遗传学诊断(PGD)。卵母细胞单精子显微注射(ICSI)的主要风险包括:

    (1)AZF微缺失、Y染色体AZF微缺失。主要发生于Y染色体长臂的Yq11区域,根据缺失未知不同包括AZFa~d,其中AZFc区域缺失最常见。可导致男性无精子症。Oates等对713例严重男性不育症进行分析,其中42例患者AZF微缺失,通过卵母细胞单精子显微注射(ICSI)所生18例婴儿中10例男婴,8例女婴;10例男婴也遗传了其父代Y染色体AZF微缺失,其缺失大小、程度与父代相比没有改变。

    (2)囊性纤维化、先天性输精管缺如。本病被证实与纤维囊性病有关。邱毅等对78例CBAVD不育患者进行遗传咨询,结果同胞兄弟姐妹中患有不育的为12例,不育的发病率为15.4%,发病率较高,其中一家兄弟3人都为CBAVD不育患者;另有一家兄弟2人都为CBAVD不育患者。Liu等在对1对因CBAVD不育的夫妇行卵母细胞单精子显微注射(ICSI)时发现夫妻均为F508的携带者,故对其5个胚胎分裂球进行CF突变基因筛查,发现其中2个为F508的纯合子,另3个为F508的携带者,故CF突变基因很可能传给下一代,使后代患病。

    (3)大Y、雄激素受体基因缺陷及其他常染色体、性染色体异常。有报道卵母细胞单精子显微注射(ICSI)的过程可造成机械性的卵活化(孤雌生殖);生化污染物的注射(培养基及PVP等液体);卵胞浆的物理及生化紊乱及损害卵子中纺锤体的连接的微丝系统,从而影响染色体分离,导致单体或三体型胚胎形成。

 
   四、无精子症的其他治疗方法

    男性生殖干细胞工程、基因治疗、克隆技术,虽然目前仍处于动物实验阶段,并在伦理、法律、临床应用上还面临各种各样的挑战,但还是为男性无精子症导致男性不育的治疗提供了更多希望。

 

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