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多囊卵巢综合征的辅助生育治疗

作者:发布时间:2015-05-20 21:01:00
   1 多囊卵巢综合征简介
    多囊卵巢综合征( polycystic ovary syndrome,PCOS) 是生育年龄妇女常见的内分泌疾病,不仅可以导致患者糖、脂代谢异常,使患糖尿病、心血管疾病的风险增加,而且对育龄期女性的生殖功能也存在很大的影响,可以导致不育、流产、妊娠结局不良、胎儿情况不佳等。
   2
 多囊卵巢综合征不育的原因
    PCOS 导致生育障碍的直接原因就是排卵障碍,由于PCOS 的病因尚不明确,从病理生理学角度分析,肥胖( 尤其是中心性肥胖) 、高雄激素血症和胰岛素抵抗是三个互为因果、相互促进的因素,这三个因素都可以引起排卵障碍,导致不育。
   2.1
 超重和肥胖的影响
    瘦的PCOS 患者也可存在胰岛素抵抗,而肥胖患者较正常体重及瘦者更为严重,也就是体重过高会增加PCOS 作用,表现为高胰岛素血症及高雄激素血症,PCOS 患者中超重和肥胖比例约为50% ~70%。尽管一定的脂肪含量是女性生殖系统功能发育的前提,但流行病学资料显示肥胖对生育能力影响很大。尤其是在体质量指数( body massindex,BMI) 高且为中心性肥胖时明显。过多的脂肪以及脂肪的分布都和生育能力的丧失有关,肥胖损害排卵和生育的机理还不清楚,目前普遍认为: 肥胖本身不降低生育能力,肥胖导致的激素紊乱可以引起生化指标异常及卵巢功能失调,造成不排卵而致不育。超重和肥胖明显影响到体外授精-胚胎移植( in vitro fertilization - embro transfer, IVF -ET) 的治疗结局,超重和肥胖的妇女更易发生卵母细胞功能下降。几项研究结果显示经过数个IVF -ET 治疗周期后,累积妊娠率随着BMI 的增加而降低。
   2.2
 高雄激素血症的影响
    高雄激素血症使窦卵泡发育停止、黄体生成素( luteinzing hormone,LH) 峰早现、LH 水平升高、颗粒细胞分化停止,从而导致卵泡成熟障碍而不排卵,继而不育。
   2.3
 高胰岛素血症和胰岛素抵抗的影响
    胰岛素可与卵巢表面的胰岛素样生长因子受体结合,使卵泡膜细胞合成过多的雄激素,胰岛素抵抗还可以促进卵巢LH 刺激的雄激素合成,使卵泡成熟受阻,不能排卵,从而影响生育。
   3
 多囊卵巢综合征孕前代谢状况的调整
   3.1
 减重
    在超重妇女中进行诱导排卵或卵巢刺激也不容易,因为这些患者通常对相似的药物没有反应,而且流产率也高。Zaadstra 等发现生育年龄妇女腰臀比( waist - to - hip ratio,WHR) 每增加0.1 其妊娠率下降30%。肥胖妇女与正常体重的妇女相比,在自然周期和不育治疗周期中的妊娠率均低,诱导排卵率和IVF 成功率亦低。Zaadstra 等报道WHR< 0. 8 的患者人工授精的妊娠率明显高于WHR > 0.8 的患者。
    有研究表明患者体重下降7% ~ 15%,即可改变胰岛素抵抗,并使糖耐量受损好转,部分患者可恢复自发月经,甚至排卵受孕,故减肥是治疗的首选。北京协和医院从2003 年6 月至2005 年6 月对妇科内分泌门诊就诊的生育年龄肥胖妇女66 例( BMI≥25 kg /m2,包括单纯肥胖者和PCOS 患者,其中57 例为PCOS 患者) 进行3 个月减重治疗( 包括饮食疗法、运动疗法及生活方式调整的综合疗法) ,结果体重减轻≤5% 的患者12% 恢复排卵; 体重减轻> 5% 且< 10% 的患者19% 恢复排卵; 体重减轻≥10%的患者50%恢复排卵。50% 以上的PCOS患者为肥胖型,对于这类患者的一线治疗是减轻体重,大量研究结果显示对患者进行生活方式调整、饮食控制结合锻炼可以明显改善促排卵效果。一般情况下,BMI 应控制在25 以下。
    3.2
 降低雄激素治疗
    有高雄激素血症的PCOS 患者达因- 35 治疗是首选,达因- 35 可以明显降低PCOS 的高雄激素血症,提高促排卵效果。
    3.3
 胰岛素抵抗治疗
    约50% ~ 70%的PCOS 患者合并胰岛素抵抗,治疗胰岛素抵抗成为PCOS 治疗的重要组成部分之一,其中二甲双胍应用最广泛。其作用可能是通过增加胰岛素敏感性和糖的利用减少餐后胰岛素分泌来实现,改善糖代谢和脂代谢。每日剂量为1 500~ 1 700 mg,2 ~ 6 个月。使用8 周内能逆转几乎所有的胰岛素引起的临床生化变化,降低LH 浓度,升高卵泡刺激素( follicular stimulating hormone,FSH) 浓度,并且在一些患者中引起排卵和妊娠。如果治疗3 个月没有反应,则建议更换治疗方案。曲格列酮为噻唑烷二酮类降糖药的代表药物,可直接增加肌肉及脂肪组织对胰岛素的敏感性,降低代偿性高胰岛素血症。每日剂量200 ~ 400 mg/月。
    4
 多囊卵巢综合征进入辅助生育治疗的条件
    由于PCOS 患者生育障碍的主要原因是排卵障碍,所以PCOS 不应首选辅助生育治疗,而应首先采用简单的促排卵治疗,这样已经可以解决相当部分的PCOS 不育患者。目前认为PCOS 不孕患者经过系统药物促排卵治疗6 个周期后半年仍未妊娠者,可接受IVF-ET 治疗,而对于合并输卵管因素及男性因素者,也推荐IVF-ET。
    4.1
 基本促排卵治疗失败或有排卵仍未孕
    约75% ~ 80%PCOS 患者克罗米芬( clomiphenecitrate,CC) 治疗后发生排卵,6 个治疗周期的累积妊娠率为50% ~ 60%,治疗周期应控制在6 个排卵周期,最多不超过12 个周期。如未妊娠,建议患者选择二线治疗,FSH 促排卵。如果一线和二线治疗均未妊娠,其选择IVF-ET 指征明确。
    4.2
 输卵管因素和男方因素
    如果PCOS 患者同时存在输卵管问题,或者男方精液异常导致不孕,需要辅助生殖治疗。
    5
 多囊卵巢综合征的辅助生育治疗
    PCOS 在辅助生育中属于高反应型,其对于促排卵措施的反应是具有不确定的阈值,也就是卵泡不生长或生长缓慢的促性腺激素( gonadotropins,Gn) 剂量与过多卵泡生长的剂量之间相差很小,需要耐心摸索。而对于IVF-ET 来说,过多且大小不一、发育不同步的卵泡是需要解决的主要问题。因此,进入辅助生育周期的首要步骤即为抑制卵巢的多卵泡状态以及让这些卵泡同步发育。在临床实践中,最常用于抑制卵泡发育和控制同步的药物即为垂体促性腺激素释放激素激动剂( gonadotropin releasing hormone agonist,GnRH-a) 和复方口服避孕药( oral contraceptives,OCS) 。
    5.1
 多囊卵巢综合征辅助生育促排卵的方法
    5.1.1
 双重抑制方案
    是PCOS 患者进行IVF的最常用方案。PCOS 患者于前一个自发月经或孕激素撤退性出血第2~3 天开始口服避孕药。促排卵周期月经来潮前7 天左右开始注射短效GnRH-a( 每支0.1 mg,通常每天应用1 /3 量至全量) 至绒毛膜促性腺激素( humanchorionic  gonadotrophin,HCG)日之前1 天,或单次注射长效GnRH-a( 每支0.375mg,通常每天应用1/3 量至全量) 。由于这种降调节作用使垂体LH 和FSH 分泌显著减少,使内源性LH 峰早发的概率降低,避免了对卵子质量的影响。
    垂体降调节达到标准后,根据患者的情况决定启动Gn 剂量,一般每日一次,注射FSH 150 IU,通常在月经周期第8 天开始进行B 超或激素测定,并依此调整促排卵药物的使用剂量。B 超检测发现3 个卵泡直径≥17 mm ,于当天注射HCG 5 000 ~10 000 U促使卵子成熟,HCG 注射后36 h 取卵。
    5.1.2
 拮抗剂方案
    目前临床上应用GnRH-anti 制剂连续给药皮下注射方案: 在月经的第3~5天开始使用Gn 150 IU/d,于周期第7 天或第8 天或主导卵泡直径达到14 mm 后,开始每天使用一次拮抗剂,一般认为最小有效剂量是centrorelix 0.25mg/d,直至HCG 日。在接受IVF 治疗的PCOS 患者中,接受拮抗剂方案的患者比接受激动剂方案的患者卵巢过度刺激综合征( ovarian hyperstimulation syndrome,OHSS) 发生率更低,对促性腺激素需要量更少,进行促排卵的时间也更短。但对于拮抗剂和激动剂两种方案哪一种对临床妊娠率更有利还存在争议,因此在临床应用中还应进一步探索拮抗剂方案的利弊。
    5.1.3
 超长方案
    月经来潮1~2d 开始用长效GnRH-a,28 d 后视患者情况酌情加用第2支GnRH-a,由于垂体完全降调节,建议检测血FSH,LH,雌二醇( estradiol,E2) 水平,估计卵巢受抑制情况已经开始恢复时再择期开始用Gn。监测过程同前。
    6
 卵巢过度刺激综合征
    辅助生殖技术并发症的发生直接影响到辅助生殖技术的成功率和安全性,OHSS 是辅助生育最常见也是最严重的并发症,由于PCOS 具有多卵泡发育的天然特征,因此更应该注意预防OHSS 的发生。
    6.1
 卵巢过度刺激综合征的一级预防
    正确辨认高危人群是预防的关键,年龄< 35 岁,体质瘦弱的PCOS 患者。应重视超排卵( Controlled Ovarian Hyperstimulation,COH) 前改善PCOS 患者高雄激素血症和胰岛素抵抗状态。
    有OHSS 高危因素的患者应该使用尽量少的促性腺激素。可以采取一般的预防措施,包括生活方式的改变( 饮食及运动) ,口服药物促排卵,给予脉冲式的GnRH,进行腹腔镜的卵巢手术。尤其对于年轻女性进行第一次激素补充治疗( hormone replacement therapy,ART) 周期、患有PCOS 及曾经发生过OHSS 的女性等要更为重视。
    6.2
 卵巢过度刺激综合征的二级预防
    6.2.1
 不用或减少HCG 剂量诱发排卵
    促排卵过程中不用HCG 可减少早发型OHSS,不用HCG 并且不同房/授精可减少早发型和晚发型的OHSS。
    6.2.2
 Coasting ( “软着陆”)
    当具有OHSS 高危因素的患者血清E2较快升高到一定水平( >3 000 pg /mL) 、卵巢刺激过程中的卵泡数较多( 一侧卵巢内卵泡数> 20) 时,可以进行Gn 的减量或停药,使用GnRH 激动剂。Coasting的标准基于生长卵泡数、血清E2值与OHSS 风险的相关性,E2值决定是否需要进行coasting,而超声检查决定何时进行coasting。多数作者将E2阈值选择在2 500 ~3 000 pg /mL,当E2 > 3 000 pg /mL 时还继续使用Gn是不合适的。使用重组FSH 时,E2值会相对低一些,该标准不适用。当B 超检查显示一侧卵巢内卵泡数> 20 时,E2值高有预测意义。Coasting 的时机不宜太早,否则可能引起卵泡发育的完全停止。当>30%的卵泡发育至15 mm 直径时, coasting 将引起卵泡发育的突然停止,E2水平迅速下降。Coasting 开始,多数卵泡直径> 15 mm 时,将会有更多的卵泡呈囊性增大,从而降低卵泡质量。因此通常在约50%的卵泡直径达到15 mm 时进行coasting。
    6.2.3
 全胚冷冻
    可将胚胎冷冻保存不进行移植。这样虽不能减少OHSS 发生,但可以减轻病情及其他并发症。
    6.2.4
 取卵时尽可能吸取所有卵泡( 包括小卵泡) ,可减少卵泡在LH 峰后继续生长及E2继续分泌增加的可能,从而减少OHSS 的发生。
    6.2.5
 白蛋白和免疫球蛋白预防性治疗
    在HCG 注射后36 h 静脉滴注白蛋白或免疫球蛋白以预防OHSS 发生。其具体的机制尚不清楚,可能有利于保持胶体渗透压,降低游离E2及一些有害因子水平,是目前常用的预防方法。
    综上所述,尽管目前对于PCOS 已有一定的研究,由于PCOS 患者病因复杂,个体间差异大的特点,临床医生需根据患者临床症状、辅助检查、卵巢储备及各种药物的特点和患者对药物的反应性等综合考虑,对于难治性PCOS 不孕患者,毋庸置疑IVF - ET 是解决生育的有效办法,但需要注意行促排卵治疗前应对其体重以及内分泌和代谢情况加以纠正,以达到最佳个体化治疗方案,同时避免多胎妊娠和OHSS 等并发症的出现。

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