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女性生殖器结核性不孕症的诊治进展

作者:林明媚 李蓉发布时间:2016-01-18 20:27:00

近年来,由于结核分枝杆菌耐药性的不断增加,育龄期妇女生殖器结核的发病率有上升趋势。Khanna和Agrawal报道,1995至2005年,全球的生殖器结核发病例数从2 200万例上升至1.86亿例,主要集中在发展中国家,且80% ~ 90%发生在20 ~ 40岁的育龄期妇女,是造成不孕症的重要因素之一。据报道,全球女性生殖器结核性不孕症(female genital tuberculosis induced infertility,FGTI)的发病率为10%~85%,在发展中国家尤为严重,国内尚缺乏全国性有关FGTI的流行病学资料,1998年本院不孕症原因的回顾性分析显示,输卵管结核性不孕症占28.4%。然而,对于不孕症患者的诊治及病因探索中,生殖器结核因病情隐匿往往被临床医师所忽略,未引起足够的重视及深入的研究。

女性生殖器结核是由结核分枝杆菌侵入人体后,刺激机体组织产生纤维素渗出物,使盆腔内生殖器官相互粘连,或炎性渗出液未被吸收而形成大小不等的囊性或囊实性包块所致的变态反应参与的炎性病变;常继发于其他部位结核,10%~20%的肺结核患者伴有生殖器结核。女性生殖器结核潜伏期很长,可达1~10年,多数患者在发现时,原发病灶已治愈,且其病理改变呈多样性,超声图像表现复杂且无特异性,临床症状隐匿,漏诊、误诊率高。女性生殖器结核常见的传播途径是血行传播,其次是直接传播,淋巴传播较少见。结核分枝杆菌感染肺部后,约1年内可通过血行感染内生殖器,其最易侵犯的部位是输卵管(90%~100%),其次是子宫内膜(50%~80%)、卵巢(20%~30%),侵犯子宫颈(10%~20%)较少;结核性腹膜炎、肠结核可直接蔓延到内生殖器;消化道结核可通过淋巴管感染内生殖器。

 

 

 

一、FGTI的诊断

 

(一)病史采集

详细询问病史。尤其是对于既往有结核病史,有盗汗、乏力、消瘦等慢性消耗性疾病表现,原发性不孕且月经稀少或闭经者,慢性盆腔炎久治不愈或有盆腔包块、盆腔积液的年轻妇女,病程持续时间较长,反复抗感染治疗效果欠佳者,均要考虑生殖器结核存在的可能。另外,经济收入低、生存环境差、营养不良及不良饮食习惯等均与FGTI发病相关。女性生殖器结核临床表现隐匿,无特殊性,可为月经紊乱、下腹胀痛、腹水、盆腔包块等。查体时可发现附件区增厚,可触及条索状或不规则包块,缺乏特异性,容易漏诊。临床医师在不孕症诊治中应提高对女性生殖器结核的警惕性。

(二)辅助诊断手段

1.结核菌素皮肤试验:结核菌素皮肤试验(tuberculin skin test,TST)是临床上常用的诊断结核病的方法之一。强阳性说明仍有活动性病灶,阳性说明曾感染过结核分枝杆菌或接种过卡介苗。敏感度只有55%,特异度为80%。但也有少数免疫力低下者呈阴性或因技术原因而呈假阴性。TST在诊断女性生殖器结核中的实用性非常有限。

2.影像学检查:(1)x线检查:大部分女性生殖器结核患者胸部x线摄片缺乏典型的肺结核征象和表现,而盆腹腔x线摄片常见孤立的钙化点。

(2)子宫输卵管造影(HSG):HSG不同的显影表现能为女性生殖器结核的诊断提供重要依据。典型的女性生殖器结核可表现为宫腔变形狭窄,边缘呈锯齿状;输卵管管腔呈串珠状和铁丝样改变,管腔细小、僵直等。在病灶相应部位,如盆腔淋巴结、输卵管或卵巢部位有钙化灶,但不能准确反映盆腔改变和粘连程度。当对比剂进入一侧或两侧子宫静脉丛,应考虑有子宫内膜结核可能。当输卵管梗阻部位在双侧或单侧输卵管间质部的患者,输卵管不显影,对比剂无法进入盆腔,无法显示盆腔情况。故HSG常缺乏女性生殖器结核的特征性改变,使得单纯依靠HSG诊断女性生殖器结核比较困难。

(3)其他:盆腔B超检查通常表现为盆腔包块,有时合并盆腔积液;血CA125水平升高,常被误诊为其他疾病如卵巢子宫内膜异位囊肿、卵巢上皮性癌等,应仔细分析,从而减少不必要的过度治疗。

3.实验室诊断:(1)结核分枝杆菌培养及涂片检查:可取月经血、宫腔刮出物或腹腔渗出液检查。常用方法:①结核分枝杆菌培养:此法准确,但结核分枝杆菌生长缓慢,需要适宜的温度37℃,至少需要4周才能得到结果;②涂片抗酸染色法查找分枝杆菌:涂片检查需要受检标本中有更高的细菌浓度,阳性率较结核分枝杆菌培养低。

(2)分子生物学技术:此技术为结核病尤其是肺外结核(如女性生殖器结核)的快速诊断开辟了新途径。主要实验方法包括:①γ-干扰素释放试验(interferon gamma release assay,IGRA):目前临床主要用于诊断潜伏结核感染(LTBI)和辅助诊断活动性肺结核,其原理依据机体在感染结核分枝杆菌后存在特异的效应淋巴细胞,致敏的淋巴细胞在体外再次受到结核分枝杆菌特异抗原的刺激时会分泌并释放γ-干扰素。目前有两种试剂盒:第1种是T淋巴细胞酶联免疫斑点法(T-SPOT.TB):Pai等对13项研究进行了荟萃分析,结果显示,T-SPOT.TB的敏感度为90%,但其价格昂贵,操作不如TST简便。第2种是全血干扰素释放试验,特点是不需要分离单细胞,操作方便简单,因其不受卡介苗接种以及不受绝大多数非结核分枝杆菌的影响,敏感度和特异度可高达90%以上,适用于LTBI的诊断及大规模流行病学研究。②PCR技术:近年来有越来越多的报道采用PCR技术检测结核分枝杆菌,据报道,其敏感度和特异度分别达59%和92%。但临床应用时因检测的标本不同以及核酸提取方法的差异会使特异度和敏感度存在显著差异。另外,此技术存在假阴性较高等缺点,限制了其应用,可作为辅助诊断技术的补充。③荧光定量PCR技术:是在常规PCR基础上加入荧光标记的探针来实现定量功能,弥补了常规PCR的许多缺点,结核分枝杆菌DNA的阳性率为61%,特异度可达100%。④结核抗体蛋白芯片:该方法从患者血清分离至结果的分析和判定的时长不超过15 min,既可检测单个患者的血清,也可检测大批量的血清标本,可降低试验成本,具有简便、快速、大量、成本较低,以及敏感性高和特异性强等特点,其敏感度和特异度分别可达88.5%和97.3%。

(3)其他:①红细胞沉降率(ESR)等的检测:结核活动期ESR常加快,但ESR正常不能排除结核感染。白细胞计数不高、分类淋巴细胞增多,这些实验室检查结果均非特异性,只能作为诊断的参考。②血CA125水平检测:在卵巢肿瘤、子宫内膜异位症及盆腔感染时均可升高,缺乏特异性,只能作为诊断的辅助参考指标。③细胞因子:IGRA和TST都难以区分活动性结核病与LTBI者,有不少研究者开始致力于寻找鉴别两者的生物标志物,如CD4+、CD8+、白细胞介素2(IL-2)及肿瘤坏死因子α(TNF-α)等,但其确切的价值尚有待进一步研究。

4.内镜及组织病理学检查:(1)宫腔镜检查及子宫内膜病理检查:子宫内膜结核因子宫内膜的结构和功能受到破坏,严重影响患者的生育功能。不孕症是宫腔镜检查的适应证。宫腔镜检查及子宫内膜活检能够提高子宫内膜结核的诊断率,并可同时治疗结核导致的宫腔粘连。宫腔镜可直视下了解宫腔形态且无盲区,直接了解病灶情况及宫腔内膜状况;镜下定位活检子宫内膜能提高确诊率。

(2)腹腔镜检查及病灶活检病理检查:目前尚无一种诊断方法能够100%诊断FGTI,组织病理学检查对提高FGTI的诊断率起着重要的作用。FGTI患者的症状缺乏特异性,常用的结核菌素试验、影像学检查、分子生物学检查、HSG等的阳性率低,故早期诊断较为困难;腹腔镜检查可以提高本病的诊断率。不孕症是腹腔镜检查的绝对适应证,腹腔镜检查不但是诊断输卵管是否通畅的“金标准”方法,同时还可以直视盆腔情况,了解子宫、输卵管、卵巢情况,分离盆腔粘连,必要时可对可疑病灶取活检及病理检查,所以,对于不孕症患者尽早进行腹腔镜检查,可以对无症状的生殖器结核进行较早期的诊断。

 

二、    FGTI的治疗

 

 

(一) FGTI确诊后的治疗

尽早开展针对病因的抗结核化学药物治疗,手术治疗一般只用在药物治疗后包块不消失、症状反复、疗效欠佳、疗程延长及粘连重的患者,必要时行辅助生殖技术治疗。

1.药物治疗:抗结核药物治疗对90%的女性生殖器结核有效,是目前最主要的治疗方法。建议患者转专科医院治疗,严格遵循早期、联合、适量、规律、全程的原则,并预防耐药的发生。由于目前尚无专门针对FGTI的药物治疗方案,美国胸科协会推荐使用标准短程化学药物治疗方案,方案为:强化期2个月,应用异烟肼、利福平和吡嗪酰胺;巩固期4个月,应用异烟肼和利福平。国内针对女性生殖器结核的治疗主要参考肺结核治疗的方案,疗程不少于12个月,强化期2个月,应用异烟肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇。有每日给药和隔日给药两种方式。

2.宫腹腔镜手术:Singh 等的研究资料显示,FGTI除化学药物治疗外,60%的患者需同时进行手术治疗。目前,虽然有学者研究对于盆腔结核性不孕症患者直接行腹腔镜手术切除双侧输卵管后配合进行抗结核药物治疗,可以明显提高妊娠率及活产率,但是,由于药物治疗可以起到很好的效果,且手术治疗可能导致结核的播散,一般不建议宫腹腔镜手术治疗。但出现以下情况可考虑手术治疗:(1)女性生殖器结核性包块经药物治疗无明显改善;(2)盆腔结核性包块较大或存在较大的包裹性积液;(3)子宫内膜病变严重,内膜破坏广泛,药物治疗无效,宫腔粘连需手术分离。

手术治疗的目的一是明确诊断,二是清除结核病灶,缩短药物治疗周期,加快疾病痊愈。宫腔镜可直视下了解粘连的性质、程度及范围,且能完全、准确地分离粘连,恢复宫腔的正常形态,提高受孕率;是治疗宫腔粘连的最佳手段;但术中操作要仔细,避免失误造成病灶扩散,且术后需加以辅助治疗(如:放置宫内节育器、大剂量性激素治疗等),防治宫腔再粘连。尽管目前手术难度相对降低,但其对于生殖功能的改善程度仍然有限,主要与子宫内膜被结核分枝杆菌广泛破坏而导致难以修复有关。

3.辅助生殖技术:结核性病变对生殖器的损伤一般是不可逆性的,输卵管及宫腔遭到破坏,自然妊娠困难;控制结核后,辅助生殖技术是这类人群尽快获得生育的快捷途径。Gurgan等对24例FGTI患者的44个体外受精-胚胎移植(IVF-ET)周期研究发现,FGTI患者基础FSH水平增高,IVF-ET过程中需要的外源性促性腺激素增多;雌二醇水平降低,获得的卵母细胞及胚胎数量少。说明女性生殖器结核感染不仅影响输卵管及宫腔的形态,还影响卵巢储备功能。有研究发现,FGTI患者IVF-ET临床妊娠率明显低于非结核性不孕症患者(分别为24.4%、48.3%),而且移植后自然流产率也较高(分别为50.0%、17.2%)。所以,在对FGTI患者进行辅助生殖技术治疗前应先到专科医院进行规范化的抗结核药物治疗。对于IVF-ET中反复种植失败的不孕症患者应警惕有无合并生殖器结核的可能性。

(二)疑似FGTI的治疗

对于此类患者,在实验室检查和诊断性刮宫未获得证据时,可以进行诊断性的抗结核药物治疗。但是,当诊断性治疗无效时不应轻易否定结核病的诊断,应及时进行腹腔镜检查或剖腹探查术,以免延误病情。腹腔镜检查不仅能够进一步诊断FGTI,且可以依据术中盆腔组织的改变情况及病理检查结果,指导下一步对患者制订治疗方案。

生殖器结核占肺外结核的11.9%,但由于临床表现不典型,缺乏特异性,至今尚没有一种诊断方法能100%确诊女性生殖器结核,据报道,女性生殖器结核的误诊率可高达78.6%。因此,临床医师有必要加强对FGTI的认识,进行正确诊断,给予合理治疗,使FGTI患者重新获得生育能力。在对FGTI患者的临床治疗过程中首先应详细询问病史和查体,了解不同辅助检查手段的利弊,对可疑患者要有针对性地选择相关的辅助检查,以早日确诊。当女性生殖器结核的症状、体征和辅助检查无阳性征象,宫、腹腔镜联合检查可使FGTI获得早期确诊、减少漏诊误诊,并实现早期治疗,有助于改善预后。女性生殖器结核术后药物治疗可以取得良好疗效,但治疗后自然受孕率低,IVF-ET是FGTI患者抗结核治疗后尽快获得妊娠的最佳选择。妊娠期免疫力改变可引起结核复燃、播散,造成孕产妇死亡、早产等不良结局,因此,已确诊患者在规范抗结核治疗后及行辅助生殖技术治疗前有必要重新评估病情,并进行官腔镜检查以明确宫腔形态及子宫内膜情况。

 

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