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女性生育力保存与肿瘤生殖学

作者:发布时间:2016-01-18 20:49:00
生育力保存(fertilitypreservation)是指使用手术、药物或实验室技术对存在不育风险的成人或儿童提供帮助,保护和保存其产生遗传学后代的能力。众多肿瘤患者需要接受化疗或放疗,而治疗可导致卵巢功能低下乃至卵巢衰竭。如何有效保护和保存生育力,提高女性肿瘤患者的生殖健康水平,已经成为肿瘤治疗中必须面对的问题。

肿瘤生殖学(oncofertility)是肿瘤学与生殖医学交叉整合的新兴学术领域,2007Woodruff首次提出。由内科或外科肿瘤学家、生殖内分泌学家、遗传学家、围生医学专家和心理学家共同组成研究团队,制定治疗策略,在保证疾病治疗的前提下更加有效保护恶性肿瘤放化疗患者的生育力,实现延长生命和保存生育能力的平衡。

一、生育力保护方法与效果

1.手术

手术主要包括卵巢移位术和保留生育功能手术(fertility-sparingsurgeryFSS)。前者主要应用于需盆腔放疗的年轻癌症患者(例如妇科恶性肿瘤、脊髓疾患)。在盆腔放疗前,保留卵巢的血液供应,将卵巢移位至照射野以外部位固定,以避免放疗对卵巢功能的损害。后者主要适用于早期官颈癌和卵巢恶性肿瘤患者。在有规律排卵、年龄小于40岁接受放疗的女性患者中,卵巢移位术的成功率为85%。然而,即使在放疗同时进行自体卵巢移位,仍可能发生卵巢功能的衰退。

2.辅助生殖技术

主要指通过低温冷冻技术对生殖细胞或组织进行保存,以供未来使用。

(1)胚胎冷冻技术:卵裂球期或囊胚期的胚胎对冷冻较稳定,玻璃化冷冻胚胎复苏率已达到90%以上,已经成为临床治疗中常规使用的保存生育力方法。但该技术适用于已结婚的女性,而且需要对卵巢进行药物刺激以获得多个卵母细胞进行受精。卵巢刺激过程中的高雌激素治疗方法对激素依赖性肿瘤,例如乳腺癌、子宫内膜癌等有不利的影响,无法很好的保证其安全性。

(2)卵母细胞冷冻:卵母细胞冷冻包括未成熟卵母细胞(GVM I)或成熟卵母细胞(M )的冷冻。未成熟卵母细胞冷冻随后活产分娩的病例,目前只有少数几篇研究,其临床妊娠结局远低于成熟卵母细胞的冷冻。

未婚的恶性肿瘤女性患者更多采用卵母细胞冷冻保存技术来保存生育力。2013年美国生殖医学和辅助生殖技术协会联合发表《成熟卵母细胞冷冻临床应用指南》,将该技术从实验阶段正式纳入临床应用。但是,人类成熟卵母细胞是体内最大的细胞,直径约120 µm。由于体积大、所含水分多、膜的渗透性低,冷冻过程中冰晶的形成会损伤卵母细胞,可能影响染色体的重新排列。据统计,程序化慢速冷冻方法的每枚卵母细胞的活婴出生率为2.3%,玻璃化冷冻方法的每枚卵母细胞的活婴出生率为5.2%。

(3)卵巢组织冷冻:卵巢组织冻存适用于各年龄段,自体移植后不但能够提供卵母细胞,还有可能恢复自身生殖内分泌功能,是更为理想的生育力保存办法。但该技术更为复杂和困难,组织内的微血管网极易被冰晶损伤,而且移植需要二次手术,移植后因缺血再灌注损伤等导致约2/3的卵泡丢失,大大降低了成熟卵母细胞获得率,此外,其有携带肿瘤细胞致肿瘤复发的潜在危险性,因此,在术前的知情告知中,肿瘤的微残留应该得到充分的解释。

3.药物

主要指激素治疗,包括下丘脑促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)、孕激素、抗雌激素制剂和芳香化酶抑制剂等。GnRH-a可用于化疗前,可抑制下丘脑-垂体-卵巢轴,使大部分卵泡处于静息状态,减小化疗药物对生长期卵泡的损伤。GnRH-a干预的风险有围绝经期综合征、骨密度的降低等。在以上症状表现较为明显或使用GnRH-a超过6个月的患者中,可考虑反向添加低剂量雌激素。然而,雌激素的补充是否影响GnRH-a的辅助治疗效果,目前仍不明确。雌激素受体阳性的恶性肿瘤患者应禁用GnRH-a,若仍需使用GnRH-a,也应在严格的风险效益评估后进行。

二、肿瘤生殖学的指导原则

恶性肿瘤患者的生育力保存的原则包括充分的风险评估、详细咨询和知情同意、多科合作和多种方法的灵活应用。坚持保护生命为第一原则,且保留生育功能的治疗不能产生额外风险,不应妨碍肿瘤治疗,不应在预后极坏的患者中开展。

三、女性肿瘤患者生育力保存策略

女性肿瘤生育力保存主要应用在血液系统恶性肿瘤、乳腺癌、卵巢恶性肿瘤、子宫内膜癌、宫颈癌等恶性肿瘤需辅助放疗、化疗的患者。

保存方法的选择主要取决于患者基础疾病的治疗是否可以延迟,见图1。如化疗不能延迟,化疗前可行卵巢楔形切除或卵巢切除术紧急获取卵巢皮质冷冻及未成熟卵母细胞收集并体外培养冻存。如果化疗可以延迟2周,可以实施卵巢刺激促排卵治疗获取成熟卵母细胞或胚胎。但大约60%的乳腺癌是性激素敏感性肿瘤。动物模型提示,雌激素能刺激受体阴性的乳腺癌的发展。因此,要调整常规的卵巢药物刺激的方案,选择芳香化酶抑制剂或选择性雌激素调节剂,例如他莫昔芬更为合适。应用GnRH-a代替hCG促卵母细胞成熟,同时降低E2水平。整个促排卵过程需要2~3周。短期随访比较这些改良方案的应用(包括雌激素受体阳性或阴性肿瘤)与不行生育力保存措施的患者相比,无瘤生存率相似。

肿瘤生殖学的兴起对提高癌症患者生活的勇气和生命的质量非常重要。希望参与肿瘤治疗的医生应具有生育力保护保存的意识,及时评估生育力保护保存的可能性、安全性并制定实施方案,期望通过多学科合作,控制风险,最大限度地实现女性肿瘤患者生育力保存的安全性和有效性。

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